नागार्जुन की निजी जिंदगी की बात करें तो उन्होंने दो शादियां की हैं। उन्होंने पहली शादी लक्ष्मी दग्गुबाती से साल 1984 में की थी, लेकिन उनकी यह शादी ज्यादा लंबी नहीं चल सकी और साल 1990 में लक्ष्मी दग्गुबाती के साथ नागार्जुन का तलाक हो गया। इसके बाद नागार्जुन ने साल 1992 में अमला अक्किनेनी से शादी की थी। नागार्जुन के दो बेटे नागा चैतन्य और अखिल अक्किनेनी हैं। यह दोनों भी कलाकार हैं।
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प्रभास ही नहीं इन एक्टर्स के साथ रह चुकी है अनुष्का शेट्टी के अफेयर की चर्चा अमला अक्किनेनी ने एक मॉडल के तौर पर अपने करियर की शुरूआत की थी। एक बार अमला शूटिंग के लिए सेट पर अपनी वैनिटी वैन में बैठी हुई थी। अमला को सरप्राइज देने के इरादे से उस वक्त वहां पहुंचे नागार्जुन ने देखा कि अमला जोर-जोर से रो रही थी।
नागार्जुन ने तुरंत उनसे रोने का कारण पूछा, तो अमला ने बताया कि डायरेक्टर ने उन्हें जो कपड़े पहनने के लिए कहा है, उन्हें वह पहनना नहीं चाहती। इस पर नागार्जुन ने न केवल अमला का ढांढस बांधा बल्कि डायरेक्टर से कहकर अभिनेत्री के कपड़े बदलवा दिए। तभी से अमला के दिल में नागार्जुन के प्रति प्रेम जाग गया, और धीरे-धीरे दोनों एक-दूसरे के करीब आते गए।
अमला के प्रति नागार्जुन की बढ़ती करीबी को लेकर अभिनेता की पहली पत्नी लक्ष्मी के साथ उनके झगड़े होने शुरू हो गए, जिसके बाद दोनों का तलाक हो गया। इस पर नागार्जुन ने साफ कर दिया था कि अब वह अमला से प्यार करते हैं और उन्हीं से शादी करेंगे। इसके बाद नागार्जुन अक्सर अमला से मिलते रहे। दोनों ने करीब 2 साल तक तक एक-दूसरे को डेट किया।
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साईं पल्लवी ने इस बात के लिए ठुकरा दिया था दो करोड़ का विज्ञापन, पहले थीं डॉक्टर इसी क्रम में एक फिल्म की शूटिंग के सिलसिले में जब दोनों अमेरिकी दौरे पर थे, तभी नागार्जुन ने अमला को प्रपोज किया और 1992 में चेन्नई में उन्होंने एक प्राइवेट सेरेमनी में शादी कर ली।